Pendahuluan
Melasma merupakan kelainan pigmentasi umum
yang banyak diderita wanita berkulit gelap terutama yang memiliki tipe kulit
III-IV (Zou et al., 2017). Kelainan ini
ditandai dengan makula atau patch ireguler berwarna coklat pada area yang
terpapar matahari terutama wajah. Melasma dapat dipicu oleh berbagai faktor
antara lain paparan sinar matahari, genetik maupun hormonal (Rajanala et al., 2019).
Melasma dapat mengenai semua kelompok ras,
namun menurut beberapa penelitian dominan terjadi pada ras Hispanik, Afrika dan
Asia dengan paparan sinar ultraviolet yang tinggi (Cestari & Buster, 2017). Prevalensi melasma bervariasi dari 9%
pada populasi hispanik di Amerika Serikat hingga 40% pada populasi Asia
Tenggara (Rodrigues et al., 2019). Rasio
prevalensi melasma antara wanita dan pria adalah sekitar 9:1 dengan mayoritas
kasus terjadi pada wanita usia reproduktif yaitu 20-40 tahun. Prevalensi
menurun setelah menopause menunjukkan keterlibatan hormonal menjadi salah satu
patogenesis penting dari melasma (Cestari & Buster, 2017).
Etiopatogenesis yang mendasari melasma masih
belum jelas dan terus diteliti hingga saat ini. Beberapa faktor diduga berperan
dalam memicu melasma antara lain radiasi ultraviolet (UV), genetik, faktor
hormonal seperti kehamilan serta pil kontrasepsi, kosmetik, gangguan tiroid dan
obat-obatan tertentu seperti obat antiepilepsi (Etnawati et al., 2018). Gambaran klinis melasma memiliki
karakteristik sebagai pigmentasi coklat terang hingga gelap dengan tepi difus
pada area sentral wajah (Rodrigues et al., 2019).
Berdasar distribusinya terdapat tiga pola klinis dari melasma yaitu
sentrofasial, malar dan mandibular. Melasma juga dapat dikelompokkan berdasar
derajat deposisi melanin pada kulit. Pembagian ini berupa tipe epidermal,
dermal dan campuran. Pemeriksaan dengan lampu Wood dapat membantu untuk
membedakan tipe-tipe melasma berdasar deposisi melaninnya (Rivas et al., 2013).
Derajat keparahan melasma dapat diukur
dengan menggunakan alat ukur The Melasma Area and Severity Index (MASI).
Alat ukur ini memberikan pengukuran derajat keparahan melasma yang lebih akurat
secara kuantitas. Skor MASI memiliki nilai validasi dan reliabilitas yang juga
baik dibandingkan dengan pengukuran indeks melanin menggunakan mexameter (Pandya et al., 2011).
Terapi melasma hingga saat ini masih
merupakan tantangan bagi para klinisi dengan hasil yang inkosisten dan
seringkali mengalami relaps (Passeron & Picardo, 2018)
Hingga saat ini terapi topikal masih menjadi lini pertama dalam tatalaksana
melasma. Hidrokuinon termasuk salah satu agen depigmentasi yang telah digunakan
sebagai terapi baku emas melasma dari tahun 1960, namun penggunaannya hingga
saat ini masih menjadi kontroversial karena sifatnya yang toksik dan menimbulkan
berbagai efek samping antara lain dermatitis kontak, hiperpigmentasi pasca
inflamasi, ookronosis dan diskolorisasi kuku pada konsentrasi 2-5% (Couteau & Coiffard, 2016).
Kombinasi terapi hidrokuinon dengan agen depigmentasi lain yaitu retinoid dan
kortikosteroid atau dikenal dengan formula Kligman dinilai lebih efektif dan
aman dibanding terapi hidrokuinon tunggal. Formula Kligman rupanya masih
menimbulkan beberapa efek samping antara lain eritema, ekskoriasi, iritasi,
kondisi kulit kering dan atrofi kulit (Rivas et al., 2013). Oleh karena efek samping dari hidrokuinon dan
formula Kligman perlu dikembangkan terapi alternatif dari melasma salah satunya
adalah cysteamine dan asam traneksamat (Karrabi et al., 2020).
Cysteamine hydrochloride
(ß–mercaptoethylanine hydrochloride) secara
natural dapat diproduksi oleh tubuh manusia melalui degradasi asam amino
L-cysteine. Molekul thiol pada cysteamine dapat menghambat enzim tirosinase
serta menangkap dan menghilangkan dopaquinone dalam proses melanogenesis (Karrabi et al., 2020).
Pada beberapa penelitian, cysteamine dapat menimbulkan efek iritatif pada
kulit, oleh karena itu tolerabilitas penggunaan cysteamine pada kulit adalah
berkisar 15 menit hingga 2 jam (Lima et al., 2020).
Asam traneksamat
(trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid) merupakan agen antifibrinolitik
yang saat ini telah banyak diteliti sebagai agen depigmentasi pada melasma.
Asam traneksamat bekerja dengan menghambat aktivitas plasmin di keratinosit
sehingga menurunkan kadar asam arakidonat bebas dan mengurangi produk
prostaglandin yang diketahui sebagai stimulator aktivitas tirosinase (Perper et al., 2017).
Asam traneksamat memiliki beberapa profil efek samping, sehingga pemberian
topikal dianggap lebih aman karena tidak terdapat penyerapan sistemik (Grimes, 2018)
Penelitian ini secara umum bertujuan untuk
membuktikan dan menganalisis efektivitas terapi layering krim cysteamine 5% dan
asam traneksamat 3% dibandingkan formula Kligman modifikasi pada pasien
melasma. Teknik layering kedua bahan diharapkan dapat bersinergi sebagai agen
depigmentasi pada kelainan melasma. Tujuan khusus penelitian ini adalah
membuktikan efektivitas terapi layering krim cysteamine 5% dan asam traneksamat
3% dibandingkan formula Kligman modifikasi dalam menurunkan skor MASI pasien
melasma.
Metode
Penelitian
Penelitian dilakukan di Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin,
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD Dr. Moewardi, Surakarta.
Pembuatan krim cysteamine 5%, asam traneksamat 3% dan krim formula Kligman
modifikasi dilakukan di Laboratorium Lipwih Synergy Lab Jakarta.
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental klinis
dengan rancangan pre and posttest control group design double-blind randomized
controlled trial menggunakan krim yang berisi cysteamine 5% dan krim asam
traneksamat 3% dibandingkan dengan krim formula Kligman modifikasi (hidrokuinon
4%, tretinoin 0,05%, dan fluocinolone acetonide 0,01%) pada pasien melasma.
Efektivitas terapi dinilai dengan skor MASI pada baseline (minggu 0), minggu
ke-2, ke-4 dan ke-8.
Populasi target penelitian adalah wanita penderita melasma di
Rumah Sakit Umum Daerah dr.Moewardi Surakarta. Populasi terjangkau adalah
penderita melasma yang datang di poliklinik kulit dan kelamin RSUD dr. Moewardi
Surakarta yang bersedia mengikuti penelitian.
Hasil dan Pembahasan
A. Hasil Penelitian
1. Deskripsi Karakteristik
Subjek Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental klinis dengan rancangan
pre and post control grup design double-blind randomized controlled trial
krim yang berisi cysteamine 5% dan krim asam traneksamat 3% dibandingkan dengan
krim formula Kligman modifikasi (hidrokuinon 4%, tretinoin 0,05%, dan
fluicinolone acetonide 0,01%) pada pasien melasma. Subjek penelitian dibagi
menjadi dua kelompok menggunakan teknik consecutive sampling.
Jumlah subjek penelitian yang mengikuti penelitian dari awal hingga akhir
sebanyak 28 pasien yang terbagi 14 orang pada kelompok A dan 14 orang pada
kelompok B. Kelompok A menerima pengobatan layering krim cysteamine 5% dan krim
asam traneksamat 3%, sedangkan kelompok B mendapatkan krim formula Kligman modifikasi.
Gambaran subjek pada penelitian ini dapat dilihat pada karakteristik
sosiodemografi (Tabel. 1) yang meliputi usia, pendidikan terakhir, pekerjaan,
riwayat melasma pada keluarga, riwayat kontrasepsi hormonal, riwayat pemakaian
krim sebelumnya, pola klinis melasma, tipe melasma dan efek samping melasma.
Kelompok usia terbanyak pada penelitian ini adalah 31-40 tahun. Pada
kelompok I rentang usia 31-40 tahun dan 41-50 tahun memiliki jumlah yang sama
yaitu sebanyak 7 pasien (50%), sedangkan kelompok II paling banyak usia 31-40
tahun yaitu 7 pasien (50%). Tingkat pendidikan penderita melasma terbanyak pada
penelitian ini adalah SMA sebanyak 14 pasien (50%). Cleaning service merupakan
jenis pekerjaan terbanyak penderita melasma pada penelitian ini yaitu sebesar
53,6%. Pada penelitian sebagian besar sampel tidak memiliki riwayat melasma
pada keluarga mereka (75%). Sebagian sampel pada penelitian ini (75%) belum
pernah mendapatkan pengobatan baik berobat ke dokter klinik kecantikan atau
membeli krim secara bebas. Sampel penelitian mayoritas tidak memiliki riwayat
kontrasepsi hormonal yaitu sebanyak 82,1%.
Berdasarkan Tabel 4 didapatkan bahwa pada kelompok A terjadi perubahan
yang signifikan skor MASI pada minggu ke-4 (p = 0,013) dan pada minggu ke-8 (p
= 0,000). Kelompok B tidak terjadi perubahan skor MASI yang signifikan pada
minggu ke 2 dan minggu ke 4 akan tetapi terjadi perubahan pada minggu ke 8 (p=
0,002). Perbedaan selisih perubahan skor MASI antara kelompok A dan kelompok B
pada minggu ke-2 (p = 0,411>0.05) tidak ada perbedaan, minggu ke-4 (p =
0,025) dan minggu ke-8 (p = 0,003) menunjukan perbedaan yang signifikan (p <
0,05).
B. Pembahasan
1. Pembahasan Karakteristik
Subjek Penelitian
Penelitian ini mengambil kriteria inklusi wanita, sesuai dengan
prevalensi mayoritas dari kasus melasma dan agar populasi sampel penelitian
seluruhnya menjadi homogen. Terapi melasma pada pria membutuhkan regimen yang
cukup sederhana mengingat kepatuhan terapi topikal pada pria cukup sulit
dicapai (Vachiramon et al., 2012).
Pada penelitian ini menggunakan regimen terapi topikal dengan teknik layering.
Teknik ini dirasa tidak sederhana digunakan pada pria. Usia penderita melasma
terbanyak pada penelitian ini 31-40 tahun, sesuai dengan rentang usia
penelitian sebelumnya. Pada penelitian ini, tingkat pendidikan penderita
melasma terbanyak adalah SMA sebanyak 14 orang (50,0%). Penelitian mengenai
hubungan melasma dengan tingkat pendidikan belum pernah dilaporkan sebelumnya,
namun terdapat sebuah penelitian mengenai hubungan penggunaan agen depigmentasi
dengan tingkat pengetahuan. Pada penelitian tersebut, disebutkan bahwa makin
tinggi tingkat pengetahuan seseorang, perilaku kesadaran mengenai pemilihan
agen depigmentasi makin tinggi (Fadhila et al., 2020).
Sebagian besar pekerjaan subyek penelitian ini adalah cleaning service yaitu
sebanyak 53,6%. Pekerjaan ini dilakukan di dalam ruangan untuk meminimalisir
paparan sinar matahari yang menjadi salah satu variabel tidak terkendali pada
penelitian ini. Paparan sinar UV merupakan pencetus dan faktor yang dapat
memperberat melasma (K. S. Damevska, 2014). Dalam proses
melanogenesis, sinar UV diketahui dapat merangsang proliferasi dan migrasi
melanosit serta memicu berbagai sitokin pada keratinosit yang berperan dalam
pembentukan melanin (Aisyah et al., 2019).
Faktor risiko penting lainnya penyebab munculnya melasma adalah riwayat melasma
pada keluarga. Pada penelitian ini hanya didapatkan 25% dari sampel penelitian
yang memiliki riwayat keluarga penderita melasma. Komponen genetik merupakan
salah satu faktor risiko bagi terjadinya melasma. Kasus melasma dapat terjadi
pada kembar identik namun tidak terjadi pada saudara yang lain, hal ini
mendukung hipotesis faktor kerentanan genetik berperan dalam melasma. Berbeda
dengan penelitian ini, dalam sebuah penelitian berbasis pengumpulan kuisioner,
didapatkan bahwa sejumlah 57% penderita melasma memiliki riwayat penyakit
keluarga yang sama, terutama pada warna kulit yang lebih gelap (Kang et al., 2017).
Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa melasma dipengaruhi oleh faktor
hormonal. Angka kejadian melasma pada wanita hamil berkisar antara 14,5%-56%
sedangkan pada individu pengguna kontrasepsi oral berkisar 11,3%-46%. Pada
penelitan ini hanya terdapat 5 orang (17,9%) yang mempunyai riwayat menggunakan
kontrasepsi hormonal. Pada studi lain menunjukkan bahwa kontrasepsi hormonal
terutama kontrasepsi suntik dan pil kombinasi memiliki hubungan dengan kejadian
dengan penggunaan kontrasepsi suntik kombinasi 3,378 kali lebih berisiko
menimbulkan melasma dibanding penggunaan pil kombinasi (Jannah, 2019). Lesi melasma memiliki ekspresi reseptor
estrogen yang lebih tinggi dibandingkan dengan kulit normal sekitarnya. Ikatan
estradiol dengan reseptor estrogen menyebabkan meningkatnya ekspresi reseptor
melanocortin-1 (MCR1) pada melanosit sehingga memicu proses melanogenesis (Lieberman & Moy, 2008).
Estrogen juga akan memicu melanogenesis melalui aktivasi jalur cAMP-PKA karena
estrogen akan meningkatkan kadar cAMP dan menghambat jalur PKA sehingga
mengaktivasi enzim tirosinase (Lee, 2015).
Gambaran klinis melasma tampak sebagai makula hiperpigmentasi berbentuk
ireguler dengan warna coklat terang hingga coklat keabuan. Predileksi lesi
dibagi menjadi 3 pola yaitu: sentrofasial, malar dan mandibular. Pola
sentrofasial lesi terdapat pada area tengah wajah seperti area dahi, hidung,
pipi, bibir atas dan dagu. Pada pola malar melasma sebagian besar terdapat
didaerah kedua pipi dan batang hidung. Sedangkan pola mandibular lesi terdapat
sebagian besar pada ramus mandibular (Hindritiani, 2015). Pada penelitian ini pola klinis terbanyak
penelitian ini adalah pola klinis sentrofasial (82,1%) disusul dengan pola
klinis malar (17,9%). Hal ini sesuai dengan studi oleh (Handel et al., 2014)
bahwa pola terbanyak adalah sentrofasial.
Melasma dapat dibagi berdasar kedalaman letak pigmennya, yaitu melasma
dermal, epidermal, campuran dan indeterminate. Pembagian klasifikasi ini
bertujuan untuk menentukan terapi dan prognosis melasma. Lampu wood merupakan
salah satu pemeriksaan penunjang yang dapat berfungsi untuk menentukan
kedalaman pigmen melanin pada melasma. Pada tipe epidermal akan tampak lesi
melasma berwarna coklat terang dengan terlihat kontras warna dengan kulit
sehat. Tipe dermal akan tampak coklat keabuan dengan kontras dengan kulit sehat
tidak terlalu terlihat, sedangkan pada melasma tipe campuran terdapat deposit
melanin pada kedua lapisan epidermis dan dermis (K. Damevska, 2014). Pada
penelitian ini didapatkan dominasi tipe campuran sebanyak 20 orang (71,4%).
Efek samping yang terjadi pada kedua kelompok pasien penelitian adalah
eritema lokal, gatal dan tingling atau sensasi cekit-cekit. Pada kelompok
pemberian perlakuan, yaitu layering cysteamine 3% dengan asam traneksamat 5%
terdapat 1 orang yang mengalami sedikit gatal dan 1 orang yang merasakan
sensasi tingling setelah pengolesan krim cysteamine 5% namun bersifat sementara
pada awal pemakaian krim. Keluhan tersebut sembuh spontan pada 1 minggu awal
pemakaian. Studi sebelumnya oleh (Farsi et al., 2017) dan (Zhang et al., 2015)
melaporkan efek samping penggunaan krim cysteamine 5% berupa eritema, gatal dan
deskuamasi bersifat transien dan mulai dapat ditoleransi setelah 1 minggu
pemakaian (Zhang et al., 2015).
2. Pembahasan Penilaian Hasil
Skor MASI
Derajat keparahan melasma dapat dihitung secara kuantitatif dengan skor
MASI. Penilaian skor MASI dilakukan pada saat minggu ke-0 (baseline), ke-2,
ke-4 dan ke-8. Variabel yang dinilai meliputi: persentase total area terlibat
(A), tingkat kegelapan (D) dan homogenitas (H). Empat daerah tersebut yaitu:
dahi (frontalis/F), pipi kanan (right malar/RM), pipi kiri (left malar/ LM) dan
dagu (chin/C) yang disesuaikan secara berurutan dengan 30%,30%,30% dan 10% dari
seluruh wajah. Nilai total MASI = Dahi 0,3 (D + H) A + pipi kanan 0,3 (D + H) A
+ pipi kiri 0,3 (D + H) A + dagu 0,1 (D + H) A total skor berkisar antara 0
hingga 48. Skor MASI memiliki nilai validasi dan realibilitas yang baik
dibandingkan dengan pembacaan mexameter (Pandya et al., 2011).
Perbaikan klinis yang didapat akan ditandai dengan penurunan skor MASI.
Interpretasi skor MASI ini dilakukan oleh 2 observer, untuk mengurangi bias,
kemudian data dianalisis berdasarkan perbedaan selisih penurunan skor MASI
antara kelompok A dan B. Pada hasil interpretasi ketiga observer juga dilakukan
uji kappa untuk mengurangi risiko subjektivitas dengan satu penilai. Pada
penelitian ini tampak adanya penurunan skor MASI pada kedua kelompok sampel
penelitian. Penurunan selisih skor MASI pada kelompok A sudah menunjukan
efektifitasnya sejak minggu ke-4 terhadap minggu ke-0, sedangkan pada kelompok
B penurunan selisih skor MASI mulai signifikan pada minggu ke 8. Perbandingan
selisih perubahan skor MASI antara kelompok A dan kelompok B signifikan secara
statistik mulai pada minggu ke-4 dan minggu ke-8. Sebuah studi yang dilakukan
oleh Karrabi dengan membandingkan penggunaan krim cysteamine 5% dengan formula
Kligman menunjukkan bahwa derajat penurunan skor MASI pada kedua kelompok baru
menunjukkan hasil yang signifikan pada bulan ke-2 dan ke-4 (Karrabi et al., 2020).
Terapi melasma secara layering cysteamine 5% dan asam traneksamat 3% dapat
bersinergi mempercepat penurunan skor MASI. Studi oleh (Steiner et al., 2009)
yang membandingkan efikasi asam traneksamat topikal dan injeksi, menunjukkan bahwa
asam traneksamat topikal 3% baru menurunkan nilai MASI secara signifikan pada
minggu ke-12 penelitian (Steiner et al., 2009)
Dengan demikian penggunaan layering krim cysteamine 5% dan asam traneksamat 3%
(kelompok A) lebih cepat menurukan skor MASI dibandingkan formula Kligman
modifikasi (kelompok B) yaitu mulai minggu ke-4. Studi oleh (Pandya et al., 2011)
menyebutkan bahwa skor MASI memiliki nilai validasi dan reliabilitas yang juga
baik dibandingkan dengan pengukuran indeks melanin menggunakan mexameter,
meskipun pengukuran skor MASI bersifat subjektif (Pandya et al., 2011).
Kelompok A menggunakan layering krim cysteamine 5% dengan mekanisme kerja
menghambat enzim tirosinase dan peroksidase yang berperan dalam sintesis
melanin sehingga dapat mengurangi densitas melanosit. Cysteamine juga mengubah
pergeseran sintesis eumelanin menjadi sintesis feomelanin (Karrabi et al., 2020) (Benathan & Labidi, 1996)
Penelitian oleh Karrabi et al, menunjukkan bahwa krim topikal cysteamine 5%
memiliki efikasi yang lebih besar bila dibandingkan dengan terapi formula
Kligman modifikasi (Karrabi et al., 2020)
Penelitian Karrabi memerlukan waktu 4 bulan, berbeda dengan penelitian ini yang
menggunakan waktu 2 bulan. Cysteamine merupakan komponen yang relatif dapat
ditoleransi serta menunjukkan efek non-mutagenik dan non-karsinogenik dibanding
agen depigmentasi lain, misalnya hidrokuinon (Atallah et al., 2020). Mekanisme kerja
cysteamine sebagai agen depigmentasi pertama kali diteliti oleh Chavin et al di
tahun 1966 pada kulit ikan blackgoldfish. Komponen cysteamine yang disuntikan
pada kulit ikan blackgoldfish melisiskan melanosit sehingga didapat kondisi
hipopigmentasi (Chavin & Schlesinger, 1966).
Penggunaan layering dengan krim asam traneksamat 3% akan meningkatkan mekanisme
kerja agen depigmentasinya. Asam traneksamat bekerja pada tingkat pertama
proses melanogenesis, yaitu pada proses penghambatan hidroksilasi tirosin
menjadi DOPA serta sebagai plasmin inhibitor. Plasmin sendiri dikenal sebagai
stimulator aktivitas enzim tirosinase (Tseng et al., 2012). Penggunaan layering krim cysteamine 5% dan asam
traneksamat 3% bekerja secara sinergis dalam mempercepat penurunan skor MASI
dibanding penggunaan krim Kligman modifikasi.
Kesimpulan
Terapi
layering krim cysteamine 5% dan asam traneksamat 3% menunjukkan penurunan
selisih skor MASI lebih awal dibanding terapi krim Kligman modifikasi, dengan
perbedaan signifikan antar kedua kelompok.
BIBLIOGRAFI
Aisyah, H. A., Paridah, M. T., Sapuan, S.
M., Khalina, A., Berkalp, O. B., Lee, S. H., Lee, C. H., Nurazzi, N. M., Ramli,
N., & Wahab, M. S. (2019). Thermal Properties Of Woven Kenaf/Carbon
Fibre-Reinforced Epoxy Hybrid Composite Panels. International Journal Of
Polymer Science, 2019. Google Scholar
Atallah,
B., Mallah, S. I., & Almahmeed, W. (2020). Anticoagulation In Covid-19.
Oxford University Press. Google Scholar
Benathan,
M., & Labidi, F. (1996). Cysteine-Dependent 5-S-Cysteinyldopa Formation And
Its Regulation By Glutathione In Normal Epidermal Melanocytes. Archives Of
Dermatological Research, 288(11), 697–702.
Google Scholar
Cestari,
T., & Buster, K. (2017). Photoprotection In Specific Populations: Children
And People Of Color. Journal Of The American Academy Of Dermatology, 76(3),
S110–S121. Google Scholar
Chavin,
W., & Schlesinger, W. (1966). Some Potent Melanin Depigmentary Agents In
The Black Goldfish. Naturwissenschaften, 53(16), 413–414. Google Scholar
Couteau,
C., & Coiffard, L. (2016). Overview Of Skin Whitening Agents: Drugs And
Cosmetic Products. Cosmetics, 3(3), 27.
Google Scholar
Damevska,
K. (2014). New Aspects Of Melasma. Serbian J Dermatol Venereol, 6(1),
5–18. Google Scholar
Damevska,
K. S. (2014). Utvrđivanje Povezanosti Hronične Plak Psorijaze I
Osnovnih Kriterijuma Metaboličkog Sindroma. Универзитет
У Нишу.
Google Scholar
Etnawati,
K., Siswati, A. S., Pudjiati, S. R., Susetiati, D. A., Adiwinarni, D. R., &
Purbananto, A. (2018). The Role Of Malassezia Sp, Sebum Level And Trans
Epidermal Water Loss (Tewl) Toward The Dandruff Severity Between Hijab And Non
Hijab Wearing Subjects. Journal Of The Medical Sciences (Berkala Ilmu
Kedokteran), 50(3). Google Scholar
Fadhila,
C., Lal, A., Vo, T. T. B., Ho, P. T., Hidayat, S. H., Lee, J., Kil, E.-J.,
& Lee, S. (2020). The Threat Of Seed-Transmissible Pepper Yellow Leaf Curl
Indonesia Virus In Chili Pepper. Microbial Pathogenesis, 143,
104132. Google Scholar
Farsi,
N. J., Rousseau, M.-C., Schlecht, N., Castonguay, G., Allison, P., Nguyen-Tan,
P. F., Soulières, D., Coutlée, F., Hier, M., & Madathil, S. (2017).
Aetiological Heterogeneity Of Head And Neck Squamous Cell Carcinomas: The Role
Of Human Papillomavirus Infections, Smoking And Alcohol. Carcinogenesis,
38(12), 1188–1195. Google Scholar
Grimes,
M. G. (2018). The Pivot: How Founders Respond To Feedback Through Idea And
Identity Work. Academy Of Management Journal, 61(5), 1692–1717. Google Scholar
Handel,
A. C., Miot, L. D. B., & Miot, H. A. (2014). Melasma: A Clinical And
Epidemiological Review. Anais Brasileiros De Dermatologia, 89,
771–782. Google Scholar
Hindritiani,
R. (2015). Melasma. Skin Pigmentation. Study Group Of Cosmetic Dermatology
Indonesia, 114–125. Google Scholar
Jannah,
L. M. (2019). Metode Penelitian Kuantitatif.
Google Scholar
Kang,
H.-S., Min, C.-K., Heo, H., Kim, C., Yang, H., Kim, G., Nam, I., Baek, S. Y.,
Choi, H.-J., & Mun, G. (2017). Hard X-Ray Free-Electron Laser With
Femtosecond-Scale Timing Jitter. Nature Photonics, 11(11),
708–713. Google Scholar
Karrabi,
M., Mansournia, M. A., Sharestanaki, E., Abdollahnejad, Y., & Sahebkar, M.
(2020). Clinical Evaluation Of Efficacy And Tolerability Of Cysteamine 5% Cream
In Comparison With Tranexamic Acid Mesotherapy In Subjects With Melasma: A
Single-Blind, Randomized Clinical Trial Study. Archives Of Dermatological
Research, 1–9. Google Scholar
Lee, M.
M. (2015). Body, Dress, And Identity In Ancient Greece. Cambridge
University Press. Google Scholar
Lieberman,
R., & Moy, L. (2008). Estrogen Receptor Expression In Melasma: Results From
Facial Skin Of Affected Patients. Journal Of Drugs In Dermatology: Jdd, 7(5),
463–465. Google Scholar
Lima, C.
K. T., De Medeiros Carvalho, P. M., Lima, I. De A. A. S., De Oliveira Nunes, J.
V. A., Saraiva, J. S., De Souza, R. I., Da Silva, C. G. L., & Neto, M. L.
R. (2020). The Emotional Impact Of Coronavirus 2019-Ncov (New Coronavirus
Disease). Psychiatry Research, 287, 112915. Google Scholar
Pandya,
A. G., Hynan, L. S., Bhore, R., Riley, F. C., Guevara, I. L., Grimes, P.,
Nordlund, J. J., Rendon, M., Taylor, S., & Gottschalk, R. W. (2011).
Reliability Assessment And Validation Of The Melasma Area And Severity Index
(Masi) And A New Modified Masi Scoring Method. Journal Of The American
Academy Of Dermatology, 64(1), 78–83.
Google Scholar
Passeron,
T., & Picardo, M. (2018). Melasma, A Photoaging Disorder. Pigment Cell
& Melanoma Research, 31(4), 461–465.
Google Scholar
Perper,
M., Eber, A. E., Fayne, R., Verne, S. H., Magno, R. J., Cervantes, J., Alharbi,
M., Alomair, I., Alfuraih, A., & Nouri, K. (2017). Tranexamic Acid In The
Treatment Of Melasma: A Review Of The Literature. American Journal Of
Clinical Dermatology, 18(3), 373–381.
Google Scholar
Rajanala,
S., Maymone, M. B. C., & Vashi, N. A. (2019). Melasma Pathogenesis: A
Review Of The Latest Research, Pathological Findings, And Investigational
Therapies. Dermatology Online Journal, 25(10). Google Scholar
Rivas,
A. J., Lemos, M. L., & Osorio, C. R. (2013). Photobacterium Damselae Subsp.
Damselae, A Bacterium Pathogenic For Marine Animals And Humans. Frontiers In
Microbiology, 4, 283. Google Scholar
Rodrigues,
M., Pandya, A. G., Bekkenk, M., Parsad, D., & Kumarasinghe, S. P. (2019).
Current Understanding Of Lichen Planus Pigmentosus, Erythema Dyschromicum
Perstans (Ashy Dermatosis), And Idiopathic Eruptive Macular Pigmentation. Pigment
International, 6(1), 4. Google Scholar
Steiner,
D., Feola, C., Bialeski, N., Silva, F. A., Pessanha, A. C., & Addor, F. A.
(2009). Study Evaluating The Efficacy Of Topical And Injected Tranexamic Acid
In Treatment Of Melasma. Surgical And Cosmetic Dermatology, 1(4),
174–177. Google Scholar
Tseng,
H. F., Chi, M., Smith, N., Marcy, S. M., Sy, L. S., & Jacobsen, S. J. (2012).
Herpes Zoster Vaccine And The Incidence Of Recurrent Herpes Zoster In An
Immunocompetent Elderly Population. The Journal Of Infectious Diseases, 206(2),
190–196. Google Scholar
Vachiramon,
V., Tey, H. L., Thompson, A. E., & Yosipovitch, G. (2012). Atopic
Dermatitis In African American Children: Addressing Unmet Needs Of A Common
Disease. Pediatric Dermatology, 29(4), 395–402.
Google Scholar
Zhang,
X., Bogunovic, D., Payelle-Brogard, B., Francois-Newton, V., Speer, S. D.,
Yuan, C., Volpi, S., Li, Z., Sanal, O., & Mansouri, D. (2015). Human
Intracellular Isg15 Prevents Interferon-Α/Β Over-Amplification And
Auto-Inflammation. Nature, 517(7532), 89–93. Google Scholar
Zou, X.,
Liu, M., Wu, J., Ajayan, P. M., Li, J., Liu, B., & Yakobson, B. I. (2017).
How Nitrogen-Doped Graphene Quantum Dots Catalyze Electroreduction Of Co2 To
Hydrocarbons And Oxygenates. Acs Catalysis, 7(9), 6245–6250. Google Scholar
